Altern ist ein physiologischer und pathologischer Prozess der systematischen Verschlechterung der physiologischen Funktionen des Körpers, der schließlich zum Lebensende führt. Seine Entwicklung hängt eng mit einer Vielzahl von altersbedingten degenerativen Erkrankungen wie Alzheimer-Krankheit und Diabetes zusammen. Altern ist ein ziemlich komplexer biologischer Prozess und seine regulatorischen Mechanismen sind nicht gut bekannt. Die Erforschung der genetischen Mechanismen des Alterns und der Suche nach Interventionen zur Verlangsamung des Alterns und der Verringerung des Auftretens von Krankheiten im Zusammenhang mit alternden sind daher die primären wissenschaftlichen Forschungsziele, um alternde und altersbedingte Krankheiten anzugehen.
Am 16. März 2023 veröffentlichte Professor Jie Zhang und Associate Professor Leng Lige eine Forschungsarbeit mit dem Titel: Hypothalamic Menin reguliert die systemische Alterung und den kognitiven Rückgang der Journal PLOS Biology, Institute of Neurowissenschaften, School of Medicine, Xiamen University.
Die Studie ergab, dass die Expression von Menin-Protein im Hypothalamus allmählich mit dem Altern abnimmt, was die metabolische Homöostase und die D-Serin-Synthese des Organismus beeinflusst, was zu einer beschleunigten Alterung und kognitiven Rückgang führt.
Die Studie ergab auch, dass das Auffüllen von Menin-Protein im Hypothalamus oder das Hinzufügen von D-Serin zur Ernährung den alternden Phänotyp und die kognitiven Defizite bei gealterten Mäusen signifikant verbesserten.
Der Hypothalamus ist die prominenteste Gehirnregion, die das organismale Altern reguliert, und im Hypothalamus existiert die Mikroinflammierung während des Alterns, was durch IKKβ/NF-κB-Aktivierung vermittelt wird und die systemische Alterung und alternsassoziierte kognitive Dysfunktion weiter beeinflusst.
In einem in Neuron veröffentlichten Artikel aus dem Jahr 2018 stellte das Team von Prof. Jie Zhang fest, dass Menin die Aktivierung von Entzündungsbahnen durch Unterdrückung der Transkriptionsaktivität von NF-κB-P65 hemmen konnte. In dieser neuen Arbeit wurde das Team von Prof. Jie Zhang zum ersten Mal untersucht, dass Maus -Hypothalamus -Menin -Expression im Altern signifikant verringert ist, und Menin wird wiederum in der VMH -Region des Hypothalamus stark exprimiert.
Basierend auf diesen Stiftungen vermutete das Forschungsteam, dass Menin im Hypothalamus eine wichtige Rolle bei der Bekämpfung des Alterns spielen könnte. Daher konstruierte das Forschungsteam Menin-spezifische Knockout-Mäuse (SCKO) von hypothalamischen SF-1-Neuronen. Das Knockout von Menin in hypothalamischen SF-1-Neuronen führte zu Mäusen, die eine verkürzte Lebensdauer, systemische Alterungsphänotypen im gesamten Körper zeigten, einschließlich verringerter Knochenmasse, Muskeln, Schwanzsehnenelastizität und Hautdicke sowie kognitive Dysfunktion. Gleichzeitig verwendeten sie auch den AAV-assistierten Knockdown von Menin im Hypothalamus und stellten in ähnlicher Weise fest, dass die Mäuse einen kognitiven Dysfunktionsphänotyp erzeugten, wodurch die Auswirkungen anderer Drüsen auf dieses Experiment ausgeschlossen wurden. Um den alternden Phänotyp bei Mäusen umzukehren, füllte das Team Menin im Hypothalamus von 20 Monate alten Alterungsmäusen zurück, wodurch der systemische Alterungsphänotyp und die kognitive Dysfunktion bei Mäusen erfolgreich umgekehrt wurden.
Andererseits stellte das Forschungsteam fest, dass der hypothalamische Menin-Mangel die metabolische Homöostase des Organismus beeinflusste und die Transkription von PHGDH, dem ersten Schritt des ratelimitierenden Enzyms im synthetischen Weg von D-Serin, durch die Rolle der Epigenetik beeinflusste Regulierung, die das Ausmaß des D-Serinen beeinflusste. D-Serin ist wiederum ein Co-Agonist des NMDA-Rezeptors und für kognitive Funktionen wie die neuronale synaptische Plastizität und das Lerngedächtnis von entscheidender Bedeutung. Lebensmittel wie Soja, Eier, Fisch und Nüsse sind reich an D-Serin. Das Forschungsteam gab SCKO-Mäusen und älteren Mäusen Nahrungsergänzungsmittel von D-Serin und verbesserte die kognitive Dysfunktion bei beiden signifikant.
Basierend auf den Ergebnissen dieser Studien machte das Forschungsteam die folgenden wichtigen Entdeckungen: Zum ersten Mal wurde festgestellt . Menin kann ein Schlüsselprotein sein, das genetische, entzündliche und metabolische Faktoren im Altern verbindet und auch die D-Serin-Produktion durch epigenetische Mechanismen regulieren kann, während weitere Studien D-Serin als potenziellen Metabolitenkandidaten für die Behandlung kognitiver Dysfunktion identifizierten.
